Trombositopeni

Trombositopeni Nedir?                                    

Trombositopeni, yani kanda trombosit sayısının düşüklüğü, izole bir bulgu olabileceği gibi altta yatan birçok klinik durumla ilişkili olabilir. Normal trombosit sayısı 150-400X109/L arasındadır. Trombositopeni genellikle 100X109/L’nin altındaki trombosit sayısı olarak tanımlanır. Ayrıca trombositopeni hafif (50-100X109/L), orta (20-50X109/L) ve ağır (<20X109/L) olarak sınıflanabilir.



Bazı kaynaklar trombositopeniyi trombosit sayısının 150X109/L ‘nin altında olması olarak tanımlarken, bazıları hastaların normal trombosit sayısının (öncesi biliniyorsa) %50’si kadar azalması olarak tanımlar. Trombositopeni nedenleri, klasik olarak immün ve non-immün nedenler olarak ayrılır. İmmün nedenler genellikle trombosit yıkım artışına bağlıdır. Non-immün nedenler ise, periferde yıkımın hızlanmasına veya kemik iliğinde yapımın azalmasına bağlı olabilir. Splenomegalisi olan hastalarda trombositlerin dalakta sekestrasyonuna bağlı olarak trombositopeni gözlenebilir.
Çocukluk çağında trombositopeninin en sık nedeni enfeksiyonlar ve İTP’dir. İTP terminolojisinde son yıllarda önemli değişiklikler yapılmıştır. 
İTP dönemleri : Eskiden İTP trombositopeninin süresine göre akut, rekürren  ve kronik olarak sınıflandırılırdı. Yeni kılavuzlarda bu tanımlamalar şöyle gruplanmaktadır:
a.    Yeni tanı konmuş İTP: Akut İTP retrospektif bir tanımlama olup, hastanın başvurusundan önceki dönemi bilinemeyeceğinden akut yerine ‘yeni tanı konmuş İTP’ kavramı kabul edilmiştir. Tanıdan itibaren ilk 3 ayı kapsar 
b.    Persistent (ısrarcı) İTP: Tanıdan itibaren 3-12 aylarda olup hala remisyona girmeyen, veya tedavi kesildiğinde remisyonda kalamayan olguları kapsar. Bu dönemde hala kendiliğinden  remisyona girme olasılığı vardır. 
c.    Kronik İTP: 12 ay veya daha fazla süren İTP olguları bu grupta tanımlanır. Eski literatürlerde 6 aydan uzun süren trombositopenide kronikleşmeden bahsedilirdi, ancak 6-12 ay arasında eskiden kronik diye belirtilen grubun önemli bir bölümünün 1 yıl civarında normal değerlere ulaştığının görülmesi üzerine bu süre 1 yıla uzatılmıştır.
 

Akut (Yeni Tanılı) İmmune Trombositopenik Purpura Nedir?

İmmün trombositopenik purpura (İTP; immün trombositopeni veya idiyopatik trombositopenik purpura), kliniğinde tipik olarak düşük trombosit sayısı ve mukokutanöz kanamanın olduğu kazanılmış ve izole bir hastalıktır. Çoğu olgu idiyopatik olarak düşünülse de bazıları eşlik eden durumlara ikincil gelişebilir. İTP’de tanı, trombositopeni yapan diğer nedenlerin dışlanmasına dayanır. 
 

İmmune Trombositopenik Purpura Belirtileri Nelerdir?

Öncesinde geçirilmiş bir hastalık ve akut başlayan hafif kanama ve morarma dışında, çocuk klinik olarak iyi olmalıdır. Daha ciddi kanamalar travmayla ilişkili olabilir. Eklem içine kanama (hemartroz) diğer kanama bozukluklarını akla getirmelidir (hemofili gibi konjenital veya kazanılmış faktör eksiklikleri). Nedeni bilinmeyen ateş, kemik ağrısı veya kilo kaybı öyküsü altta yatan maligniteyi veya kronik enfeksiyonu akla getirmelidir. 
 

İmmune Trombositopenik Purpura Tanısı Nasıl Konulur?

İmmün trombositopeni laboratuar incelemelerinde kan sayımı, düşük trombosit sayısı dışında normal olmalıdır. Ancak; hemoglobin miktarı, beyaz küre ve/veya nötrofil sayısı geçirilmiş olan enfeksiyona bağlı değişiklik gösterebilir, kanamaya bağlı hemoglobin miktarı düşük bulunabilir. PT, PTT ve fibrinojeni kapsayan koagülasyon testleri ve tüm metabolik paneli normal olmalıdır. Aslında klinik olarak İTP’den kuvvetle şüpheleniliyorsa tam kan sayımı dışında diğer testlere ihtiyaç yoktur. Fizik muayene bulguları laboratuar değerleri ile uyumsuzsa, trombosit sayısı tekrar çalışılıp düşüklüğü kanıtlanmalıdır. Ayrıca mutlaka periferik kan yayması yapılarak X100 büyütmede bir alanda saptanan trombosit sayısı 15-20 binle çarpılarak gerçek trombosit sayısı elde edilebilir. Trombosit haricindeki  hücre grubunda sitopeni ve anamnez veya fizik muayene bulgularıyla tanıda şüpheye düşülüyorsa kemik iliği aspirasyonu (KİA) yapılmalıdır. Buna karşın, kemik iliği değerlendirmesi tanının konulmasında nadiren gereklidir. İmmün trombositopenide KİA’unda tipik olarak normal veya artmış sayıda immatür megakaryositler ve normal sayıda eritroid ve miyeloid seri görülür. Trombositopeni  düşük ihtimalle löseminin erken bulgusu olabilir; bu nedenle, geleneksel olarak  İTP’den şüphelenilen hastalarda steroidler tedavinin bir parçası olacak ise kemik iliği aspirasyonu yapılır. Ancak pratik olarak bu uygulama çelişkilidir.

Diğer laboratuar tetkiklerine spesifik endikasyonlar varsa ihtiyaç duyulur (otoimmün veya tiroid hastalıkları açısından tarama, HIV, hepatit C, CMV veya parvovirüs enfeksiyonları açısından viral seroloji, otoimmün hemolitik anemi düşünülüyorsa direk antiglobulin testi veya retikülosit sayısı, altta yatan immün yetmezlik sendromları düşünülüyorsa immünglobulin düzeyleri ve T/B hücre sayıları). Trombositlere karşı antikor testleri hastalığa sensitif veya spesifik değildir ve tanı veya rutin klinik değerlendirmede gerekli değildir.

Periferik kan yayması düşük trombosit sayısı ile uyumludur ve görülen trombositler tipik olarak büyüktür. Otomatik hemogram cihazlarıyla (Coulter) trombosit boyutları genellikle artmış olarak bulunur ve genç trombositlerle uyumludur (artmış periferik trombosit yıkımına bağlı kemik iliğinden erken salınmaya bağlı). Çok büyük immatür trombositler (megakaryositik fragmanlar) Coulter ile sayılamadığından trombosit sayısı sıklıkla daha az sayıda belirlenir. Bu durum, trombosit sayısı çok düşük olsa da çocuklarda ciddi kanama semptomlarının rölatif olarak yokluğunu da açıklar. Eritrosit ve lökosit sayı ve morfolojileri normal olmalıdır ve hemoliz veya mikroanjiyopatik hastalık bulgusu (şistosit ve/veya burr hücreleri) olmamalıdır.

Trombosit sayısının yanlış bulunması; şırınga veya hemogram tüpünde trombositlerin agrege olması, trombosit olmayan küçük parçacıkların (fragmante kırmızı veya beyaz küre hücreleri) otomatik hemogram cihazlarında trombosit olarak sayılması ve antikoagülan bağımlı etilendiamintetraasetik asit (EDTA) antikorlarıyla oluşan in vitro trombosit aglütinasyonu ile  yalancı trombositopeni gibi nedenlerle olabilir. 
 

İmmune Trombositopenik Purpura Tedavisi Nasıldır?                                                                                                           

İTP tedavileri çoğunlukla altta yatan patolojiyi tedavi etmediği gibi tam remisyon için garantide veremez, üstelik yan etkileri vardır. Bu nedenle İTP de günümüzde en iyi tedavi “bekle ve izle“ tedavisidir. Tedavi seçenekleri kanamalı olgular için düşünülmelidir. 

Klinik veriler kafa içi veya hayatı tehdit edici ciddi kanamaları engelleyecek bir tedavi protokolunun henüz olmadığını belirtmektedir. Dahası tanı sırasında yeterli tedavi verilmiş olsa dahi takip sırasında çocuklarda ciddi kanama atakları saptanabilir. Akut İTP çocukların büyük kısmı kendiliğinden tamamen düzelme eğilimindedir. Çocukların çoğunda rölatif olarak iyi bir seyir izlese de, ani başlangıcı, olası lösemi veya aplastik anemi gibi ciddi hastalıklar veya hayatı tehdit edici ciddi kanamalarla ilişkisi gibi nedenler tedaviye başlangıç kararının verilmesini etkiler. Ebeveynler çocuklarını sıklıkla bu derecede ciddi trombositopeni ile karşılaşmamış ilk basamak ve acil hekimlerine götürürler. Nadir görülen hayatı tehdit edici kanamalar için risk faktörleri belirlenmemiştir ve geleneksel tedavi yaklaşımını belirleyen, klinik semptomların derecesi yerine trombosit sayısıdır. Oysa trombosit sayısı değil genelde klinik tedavi kararında daha etkin olmalıdır.  İTP’li hastada  müdahale edilip edilmeyeceği, ne zaman müdahale edileceği ve hangi tedavilerin uygulanacağı konusunda ciddi çelişkiler içermektedir. Farklı tedavi yöntemlerinin akut İTP tanılı çocuklarda klinik gidişatı ve sonucu etkilemediği gösterilmiştir. Bu sebeple, birçok pediyatrik hematoloji/onkoloji merkezinde standart yaklaşım artan oranlarda tedavi verilmemesi ancak yakın izlenmesi şeklinde olmaktadır. 

Tüm hastalar ve ebeveynleri riskli olabilecek oyun ve sporlardan kaçınma ve kask ve emniyet kemeri takılması gibi genel koruma yöntemleri hakkında bilgilendirilmelidir. Trombosit sayısı yükselene kadar intramüsküler enjeksiyonlardan kaçınılmalıdır. Trombosit fonksiyonlarını bozan ilaçlar (non-steroidal antiinflamatuar ilaçlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleri, antikonvülzanlar ve aspirin gibi) verilmemelidir.

Tedavi yönetimi açısından kanama skorunun belirlenmesi gittikçe daha fazla popülarite kazanmaktadır ve bu nedenle birçok skorlama sistemi hazırlanmıştır. Hastalar klinik bulguları ve kanama semptomlarına göre gruplanır; %80’inden fazlasında hafif kanama bulguları (anemi olmaksızın morarma, peteşi, hafif epistaksis) vardır. Orta derecede kanama bulguları daha ciddi epistaksis veya menoraji gibi daha ciddi mukozal kanamalardır.  Ağır kanamalar (hastaların %5’inden azında) ise kanama kontrolü ve/veya kan transfüzyon desteği verilmesi için hospitalizasyon gerektiren hayatı tehdit edici ciddi kanamalardır. Bu derece ciddi semptomları olan hastaların genellikle başlangıçtaki trombosit sayıları 10X109/L’nın altında olmasına rağmen tüm hastalar çok düşük trombosit sayıları ile başvurabilir (1-20X109/L gibi).
Kanama skoruna göre, klinik olarak hafif veya orta derecede kanaması olan çoğu hasta  yakın izlem ile takip edilebilir. Hasta, ebeveyn ve diğer bakıcıların tedirginliği İTP’nin patofizyoloji ve doğal seyrinin, ayrıca genel koruma yöntemlerinin anlatılması ve periyodik olarak klinik ve laboratuar takipleri ile aşılabilir. Trombosit sayılarının 1-2 haftadan kısa sürede kontrol edilmesine gerek yoktur (hatta klinik olarak stabil hastalarda daha aralıklı bakılmalıdır). Okul veya işe gitmemek gerekli değildir, ancak kafa veya abdominal travmaya neden olabilecek riskli sporlar veya diğer etkenlerden trombosit sayıları güvenli seviyelere (>50X109/L) dönene dek kaçınılmalıdır. İzlemde, gereksiz ilaç ve hospitalizasyon yan etki ve masraflarından kaçınılarak İTP’li hastaların çoğunun semptom ve trombositopenilerinin düzeldiği gözlenecektir. 
Yurt dışında kullanılan kılavuzlarda ITP tedavisinde orta-ağır derecede kanamaları olan hastalarda trombosit sayısını yükseltmek için verilen ilk aşama farmakolojik tedaviler iki gruptur: intravenöz immün globülin (İVİG) ve Rhogam (anti-Rh (anti-D) immün globülin, Rhophylac). İVİG, dalak ve karaciğer retiküloendotelyal hücrelerindeki Fc reseptörlerini satüre edip opsonize olmuş trombositlerin yıkımını azaltarak etki eder. Bu tedaviler sıklıkla 2-4 hafta kadar süren hızlı ancak geçici olarak trombosit sayısında yükselme sağlar. Hastaların %80’inden fazlasında, kanamayı azalacak veya tamamen düzeltecek kadar trombosit sayısında yükselme gözlenir. Hastalar ve ebeveynleri, trombosit sayısında zamanla gözlenen düşüşün hastalık aktivasyonunun göstergesi olmadığı, İVİG tedavisinin etkisinin geçici olduğu hakkında bilgilendirilmelidir.

Rhogam, İVİG tedavisine alternatif daha ucuz bir tedavi yöntemidir. Tedaviye yanıt hızı ve tedavi cevabı İVİG ile benzerdir. Anti-D, kırmızı kürelerin yüzeyindeki RhD antijenlerini bağlayarak retiküloendotelyal sistem hücrelerindeki Fc reseptörleri tarafından fark edilmesini sağlar. Bu hücreler, Fc reseptörleri için antitrombosit antikorla kaplanmış trombositlerle yarışarak trombosit yıkımını azaltır. Yan etkileri döküntü, ateş, intravasküler hemoliz, baş ağrısı, bulantı ve nadiren anafilaksidir. Asetaminofen ve difenilhidramin ile premedikasyonla yan etkileri azalabilir. Tedaviye yanıt tipik olarak 24-48 saat içinde gözlenir. Tedavi verilen hastalar Rh pozitif olmalı, fonksiyonel bir dalağı olmalı (en azından asplenik veya splenektomize olmamalı) ve anemik olmamalıdır. 

 

Kronik İmmün Trombositopenik Purpura Nedir?

Akut ve kronik İTP ayrımı hastalığın süresine göre belirlenir, 6 aydan uzun sürüyorsa kronik İTP olarak tanımlanır. Akut İTP tanılı çocukların yaklaşık %10-20’sinde hastalık kalıcı olur ve kronik İTP tanısı alır. Kronik İTP tanılı çocuklarda 6 ay-2 yıl içerisinde tamamen iyileşme olasıdır veya altta yatan bir otoimmün hastalık veya immün yetmezlik durumuyla da ilişkili olabilir. Bazı klinisyenler hastalığın 1 yılı aşkın süre devam etmesi durumunda kronik İTP olarak kabul ederler. Kronik İTP tanılı çoğu hastanın trombosit sayısı 20X109/L üzerinde ve kanama az miktarda olduğundan tedaviye ihtiyaç duyulmaz. Trombosit sayısı, periferik trombositopeniye sağlıklı kemik iliğinin yanıtı olarak trombosit boyutları ve böylece prokoagülan aktivitesi arttığından, tek başına kanama riskini göstermez. Klinik olarak kanamalı veya trombositopeniden dolayı kısıtlamalara uyum göstermeyen kronik ve dirençli bazı İTP olgularında medikal veya cerrahi tedaviler düşünülmelidir.
 

Kronik İmmün Trombositopenik Purpura Nasıl Tedavi Edilir?

Akut İTP’de kullanılan tedaviler, uzun süreli uygulama, maliyet ve yan etkileri nedeniyle tedaviyi sınırlasa da kronik İTP tedavisinde de kullanılabilir. Ek olarak, bazı medikal ve cerrahi yaklaşımlar düşünülebilir.  
Rituksimab B hücrelerindeki transmembran CD20 antijenlerine karşı üretilmiş şimerik insan monoklonal antikorudur ve apoptoz ve antikor bağımlı sellüler sitotoksisiteyi indükler. Kronik İTP tanılı çocukların ritüksimaba yanıtı %30-50 oranındadır. 

Kanaması olan ve/veya hayat kalitesini negatif olarak etkileyen hastalarda splenektomi düşünülebilir. %60-85 hastada splenektomi başarılıdır; ancak, diğer organlarda, özellikle karaciğerde immün nedenli trombosit yıkımına bağlı İTP tekrarlayabilir. Kapsüllü organizmalara karşı (pnömokok, hemophilus influenza, meningokok) operasyondan birkaç hafta önce hastalar aşılanmalıdır. Splenektomi sonrası penisilin profilaksisi en az 2 yıl kimi yazarlar göre de hayat boyu önerilmektedir. 

Vinka alkaloidleri (vinkristin ve vinblastin), danazol (androjen) ve azatiopurin ve siklofosfamid gibi immünsupresif ajanlar da kullanılmaktadır. Askorbik asit, siklosporin ve interferon alfa-2b kronik İTP tedavisinde kullanılabilen diğer tedavi seçenekleridir. Uzun süreli kronik İTP tedavi ve izleminde immün yetmezlik veya otoimmün hastalıkların diğer bulgularının gelişimi açısından kliniğinin ve hastalığın iyileşmesi veya aktivasyonu açısından trombosit sayısının periyodik izlemi önemlidir.

Trombopoetin (TPO) mimetik ilaçların kullanımı, erişkinlerde başarısının gösterilmesinden sonra çocukluk çağı kronik İTP’lerinde araştırılmaktadır. İmmün trombositopenide periferik immün bağımlı yıkıma ek olarak üretimde de bozulma görüldüğünden, bu ilaçlar trombopoetin seviyeleri normal olan hastalarda bile üretimi artırarak tedavide etkili olabilir. 
 

Neonatal Alloimmün Trombositopeni Nedir?

Neonatal alloimmün trombositopeni (NAİT), yenidoğanın hemolitik hastalığı patofizyolojisine benzer şekilde transplasental yoldan maternal allo-otoantikorların geçişi ve fetal trombositleri yıkması nedeniyle gelişir. Yenidoğanın hemolitik hastalığından farklı olarak, NAİT sıklıkla ilk doğumda etkili olur. Nadir görülmesine rağmen, NAİT hayatın ilk günlerinde görülen ciddi trombositopeninin en sık nedenidir. Allo-otoantikorlar, babadan kalıtılan fetal trombosit antijenlerine karşı insan lökosit antijeninin uyumsuzluğuna ikincil gelişir. Fetal trombosit antijenlerinlerine karşı annede gelişen immünizasyon, mevcut olan veya önceki gebelikte veya önceki trombosit transfüzyonuna ikincil oluşabilir ve fetal veya yenidoğan döneminde fatal kanama riskinin arttığı ciddi trombositopeniye sebep olabilir. Trombositopeni fetal kayba neden olabilir, 16-24. gestasyonel hafta kadar erken dönemde kanama bildirilmiştir. Birçok trombosit antijeni gelişse de çoğunluğu insan trombosit antijeni 1a (HPA-1a) uyumsuzluğu nedeniyle gelişir (HPA-1a negatif anne ve HPA-1a pozitif fetüs arasında). HPA-1a, fibrinojen reseptör aktivitesinden sorumlu glikoprotein IIb-IIIa kompleksi üzerinde bulunur, bu nedenle agregasyon ve pıhtı oluşumunda önemlidir. Sonuç olarak, anti HPA-1a antikorlarının üretimi trombosit sayısını azaltmasına ek olarak normal trombosit agregasyon fonksiyonunu da önler, kantitatif eksikliğe ek olarak kalitatif trombosit bozukluğuna neden olur. Bu durum, allo-antikorların başka antijenlere yöneldiği İTP’li anneden doğan yenidoğanlardan daha ciddi kanama görülmesini bir miktar açıklar. Beyaz ırkta HPA-5b’ye ek olarak HPA-1a sıktır. HPA-4 uyumsuzluğu Asya popülasyonunda daha sıktır.
 

Neonatal Alloimmün Trombositopeni Belirtileri Nelerdir?

NAİT tanılı yenidoğanda tipik olarak orta-ciddi trombositopeni (<20-50X109/L) görülür ve hızlıca peteşi, purpura ve kanama gelişebilir. İKK sıktır, yenidoğanların %10-20’sinde görülür ve prenatal veya antenatal dönemde gelişebilir. Bu nedenlerle, kraniyal ultrasonografisi başlangıç tanısının önemli bir parçasını oluşturur. Erken dönemde gelişen santral sinir sistem kanamasının komplikasyonları hidrosefali, porensefali, nöbet ve fetal kayıptır. Olguların %20’sinde intrakranial veya organ içi kanamalar çözünürken erken sarılık gözlenebilir. Yenidoğan perinatal dönemde diğer komplikasyonları gelişmezsizin sağlıklı olmalı ve annede bilinen hematolojik hastalık öyküsü olmamalıdır. Annede öncesinde saptanmış düşük trombosit sayısı öyküsü varsa, ayırıcı tanıda maternal idiyopatik, otoimmün ve ilaç bağımlı trombositopeni, enfeksiyon ve preeklampsi düşünülmelidir. Yenidoğanda trombositopeni doğum asfiksisi, enfeksiyon, konjenital kemik iliği hipoplazisi ve prematurite nedenli olabilir. Trombositopeni ile birlikte hepatosplenomegali, intrauterin büyüme-gelişme geriliği ve/veya intrakraniyal kalsifikasyon varlığı konjenital viral enfeksiyonları akla gelmelidir. Eğer ikinci bir tanı netleştirilemedi ise uygun immünolojik testlerle alloimmün trombositopeni ekarte edilmelidir. Sonraki gebeliklerde daha ciddi seyredebilir ve yakın antenatal takip gerektirir.  

Yenidoğana uygun tedaviyi verebilmek ve sonraki gebeliklerde görülebilecek riskleri en aza indirebilmek için yenidoğan ve ebeveynlerinde erken dönemde trombosit allo-antijen tespiti için tetkiklerinin yapılması önemlidir. Bu tetkikler anne ve babada trombosit tiplendirmesini, spesifik olarak alloimmünizasyon açısından HPA-1a gibi antijenlerin bakılmasını içerir. Anne ve yenidoğandan alınan serum, baba ve yenidoğanın trombositlerine karşı gelişen antikorlar açısından taranmalıdır. 
 

Neonatal Alloimmün Trombositopeni Nasıl Tedavi Edilir?

Neonatal alloimmünizasyonu olan yenidoğanda birçok tedavi seçeneği mevcuttur. Mümkünse, antijen negatif trombosit süspansiyonu ile transfüzyonu ana tedavidir. Beyaz ırkın sadece %2’sinde HPA-1a negatif trombosit olduğundan en uygun trombosit vericisi annedir. Aralıklı trombosit transfüzyonları (10-20 ml/kg) 1-2 gün kadar süren geçici yükselme sağlayabilir, ciddi kanama olgularında antijen negatif trombosit süspansiyonu verilmesi gerekir. Rastgele verilen trombosit süspansiyonu etkili olmuyorsa, verici trombositi çapraz karşılaştırma yapılarak veya anne trombositleri yıkanarak verilebilir. İyi bir tedavi alternatifi İVİG’dir. Önerilen tedavi dozu 1-2 kez verilmek üzere (50X109/L ve üzeri olana kadar) 1 g/kg/gündür. Trombositopeninin hızlı düzeltilmesi gerekiyorsa İVİG ile beraber trombosit süspansiyonu verilmesi gerekebilir. Kortikosteroidler trombosit yıkımını azaltmada ve vasküler bütünlüğü kuvvetlendirmede etkilidir. İVİG ile beraber 6-8 saatte bir 1 mg/kg dozunda IV verilen metilprednizolon tedavisi sıklıkla etkilidir. Ciddi trombositopenisi (<50X109/L ) sebat eden yenidoğan, düzenli kraniyal ultrasonografileri ile takip edilmelidir. İntrakraniyal kanama varsa trombosit sayısı 100X109/L üzerinde tutulmalıdır. Kanamayı daha iyi tarif edebilmek için kraniyal MRI gerekebilir ancak akut dönem yerine takipte tercih edilmesi daha uygundur. Erken hidrosefaliyi belirleyebilmek için birinci ayda ultrasonografi tekrarlanmalıdır. Trombositopeni tipik olarak 2-6 hafta içinde düzelir.

Etkilenmiş olan çocukların anneleri artmış ciddi NAİT riski nedeniyle sonraki gebeliklerde sıkı takip edilmelidir. Fetal trombosit sayısı kanamayı gözlemlemek için ultrasonografiyle birlikte 20. gestasyonel haftadan başlanarak izlenmelidir. Annenin antitrombosit titreleri fetusun etkilenme düzeyini belirlemede kullanılamaz. Olguların çoğunda gestasyonun ortalarından doğuma kadar anneye 1 g/kg/haftadan İVİG verilmesinin trombosit sayısını artırdığı gösterilmiştir. Doğum, terme yakın elektif sezaryan veya maternal İVİG uygulanması ile birlikte fetal trombosit sayısı yüksek ise normal doğum olarak planlanır. Ciddi trombositopeni veya kanama ile ilgili kanıt varsa, doğumdan önce aferezle anneden alınan antijen negatif trombositler hazır tutulmalıdır. Doğumda trombosit sayısı görülmelidir ve 1-2 gün boyunca her 6-12 saatte bir kontrol edilerek trombosit sayısı 50X109/L üzerinde tutulmalıdır. Yenidoğanın kliniği ve trombosit sayısının izlemine göre izlem sıklığı azaltılabilir.
 

Neonatal Otoimmün Trombositopeni Nedir?

Neonatal otoimmün trombositopeni, İTP tanılı anneden otoantikorların pasif geçişiyle gelişir ve idiyopatik, sistemik lupus eritematosus, hipotiroidizm ve lenfoproliferatif hastalıklar gibi başka hastalıklara veya ilaçlara ikincil olabilir. NAİT’ten farklı olarak, bu antikorlar hem anne hem de fetusun trombosit antijenlerini tanır. Maternal İTP, daha sıklıkla gebeliğin geç dönemlerinde görülen, antikorların oluşmadığı ve annede hafif trombositopeniye (70-100X109/L) neden olan gestasyonel trombositopeniden ayrılmalıdır. Sonuç olarak, yenidoğanda trombositopeni riski yoktur. Annenin trombosit sayısı da doğum sonrası kısa sürede normale döner. Neonatal otoimmün trombositopeni tanılı yenidoğanlara göre İTP tanılı anneden doğan çocukların trombositopeni derecesi daha hafiftir, sadece %10-15 hastada trombosit sayısı 50X109/L’nin altına düşer. Kanama az miktardadır ve İKK nadirdir (%1-2). Trombosit sayısı doğumda normal olabilir, ancak doğumdan sonra 1-3 gün içinde düşer. Trombosit sayısı yakın takip edilmelidir ve kraniyal ultrasonografisi İKK dışlamak açısından gereklidir. Trombosit sayısı 30-50X109/L’nin altına düşerse NAİT ile aynı tedavi rejimi gerekir: İVİG, IV metilprednizolon ve kanama için gerekliyse aralıklı trombosit transfüzyonu uygulanabilir. Trombositopeni genellikle 3-6 hafta kadar sürer. 
 

İlaçla İlişkili Trombositopeni Nedir?

İlaçla uyarılan immün bağımlı sistemlere ek olarak kemik iliğini baskılayıcı kemoterapiler gibi birçok ilaç sıklıkla pansitopeni tablosuna neden olarak  trombositopeniye yol açar. Kanamayı önleme veya kanama tedavisinde sıklıkla trombosit transfüzyonuna gerek görülür. Bu ilaçların kemik iliğine etkileri doz bağımlı toksisiteleri ile açıklanır ve trombositopeni sık yan etkilerindendir. Hastalar trombosit transfüzyonuna iyi yanıt verirler ancak altta yatan hastalık, organomegali ve dalakta sekestrasyon, alloimmünizasyon gelişmesi, sepsis ve diğer ilaçların etkisiyle tekrarlayabilir. Trombositopeni yan etkisi olan ilaçlardan bazıları:  valproik asit gibi antikonvülzanlar, klorotiazidler, östrojen hormonları, etanol, ristocetin ve protamin sülfattır.
 

İmmün Olmayan Trombositopeni Nedir?

Birçok immün olmayan sebepler trombosit tüketimine neden olabilir. Küçük damarlarda jeneralize trombosit aktivasyonuyla oluşan mikrotrombüsler, konjenital kalp hastalığında, hemolitik üremik sendromda (HÜS) ve trombotik trombositopenik purpurada görülen mikroanjiyopatik hemolitik anemiye (MAHA) neden olur. HÜS, shiga-toksin üreten Escherichia Coli (genellikle O157:H7) ile oluşan renal dolaşımı etkileyen ve MAHA, trombosit yıkımı ve böbrek yetmezliği triadı ile giden asıl olarak trombotik bir süreçtir. HÜS çocuklarda akut böbrek yetmezliğinin en sık nedenidir. Hastalar karın ağrısı ve kanlı ishal ile başvurabilir ve tedavisi destek tedavisidir (eritrosit transfüzyonu, gerekliyse diyaliz gibi). Trombosit transfüzyonları klinik durumu kötüleştirebilir ve verilecekse dikkatli verilmelidir. 

İdiyopatik TTP, trombositopeni, hemolitik anemi, renal yetmezlik, nörolojik semptomlar ve ateş pentadı ile karakterize olan, ancak çok az hastada tüm bulguların görüldüğü, çocuklarda nadir görülen bir hastalıktır. Diyare olmayan HÜS ile idiyopatik TTP kliniği karışır. Hastalığın nadir görülen konjenital bir formu vardır ve yıllar boyu enfeksiyon, gebelik veya stres gibi faktörlerle atak olmadıkça sessiz kalmasına rağmen etkilenen yenidoğanlarda sarılık ve trombositopeni de görülebilir. Konjenital TTP’li hastalarda düşük seviyelerde ADAMTS13, von Willebrand faktörün multimerlerini yıkarak biyolojik olarak daha az aktif formuna dönüştüren protein, bulunur. ADAMTS13 yokluğu bu multimerlerin yıkılmasını inhibe ederek spontan trombosit adezyon ve agregasyonuna neden olur, tromboz gelişir. 

Kazanılmış TTP, sıklıkla idiyopatiktir, konjenital formundan farklı olarak proteine karşı antikor gelişimi sıklıkla belirlenir. Hastalığa yakalananlar sıklıkla kadın, Afrika ırkındandır ve gebelik, otoimmün hastalıklar, enfeksiyon veya transplantasyonla ilişkilendirilebilir. Hastalığın asıl tanısında lenf nodları ve dalakta da görülebilen, daha çoklukla mikrodamarlarda gelişen segmental hiyalin mikrotrombüslerdir. Klasik semptom ve bulguları ateş, döküntü, bulantı ve kusma, karın ve göğüs ağrısı, artralji ve miyalji, solukluk, sarılık, purpura, progresif renal yetmezlik ve dalgalanma gösteren nörolojik belirti ve semptomlardır. Laboratuar özellikleri trombositopeni ve MAHA’yı kapsar. Periferik kan yaymasında polikromazi, bazofilik noktalanma, şistositler, mikrosferositler ve nükleuslu kırmızı küre hücreleri görülür. TTP otoimmün hemolitik anemi olmadığından coombs testi negatif olmalıdır. Hemoglobinüri ilişkili MAHA nedeniyle LDH ve indirek bilirubin düzeyleri yükselir ve haptoglobulin düşer. Mortalitesi tedavisiz %90’ın üzerindedir. Kazanılmış olan formunda plazmaferez asıl tedavisidir. Konjenital formunda taze donmuş plazma tedavide genellikle yeterli olmaktadır. Hastalar rituksimab ve steroid, siklosporin, siklofosfamid, vinkristin ve azatiopurin gibi diğer immünsupresif tedavilerden de fayda görürler. 
 

Trombosit Üretiminde Azalma Nedir?

Üretimdeki azalma nedenli olan trombositopeni, edinsel veya kalıtımsal hastalık durumlarında olabilir. Bu durum, kemik iliğinin malignite (lösemi veya lenfoma, nöroblastom, medulloblastom ve rabdomiyosarkom gibi metastatik solid tümörler) veya depo hastalıkları (Gaucher, Nieman-Pick gibi) ile infiltrasyonunun direk etkisi olabilir. İlaçlar azalmış üretime neden olabilir. TPO üretiminin asıl yeri karaciğerdir ve karaciğer hastalıkları kronik ciddi trombositopeni ile birlikte görülebilir. Erken demir eksikliğinde kemik iliğindeki stresten dolayı trombosit sayısında yükselme olmasına rağmen, ciddi demir eksikliği azalmış üretime neden olabilir. Kemik iliği matriksini etkileyen hastalıklarda (aplastik anemi ve miyelofibrozis) kök hücre büyümesi ve maturasyonu uyarılamaz, böylece trombositopeni gelişir.

Kalıtımla ilgili olan trombositopeniler, klasik klinik bulguları, erken ortaya çıkması ve kronik gidişatı, aile hikayesi, trombosit morfolojisi ve İTP’de uygulanan klasik tedavilere yanıt vermeyişi ile ayırt edilir. Bu hastalıkların bir kısmında makrotrombositler görülebilir, Bernard-Soulier, MYH9- ilişkili hastalıklar (Sebastian, Fechtner, Epstein ve Alport benzeri sendromları içeren mavi sitoplazmik inklüzyonlar gösteren May-Hegglin anomalisi), trombosit tipi von Willebrand hastalığı, gri trombosit sendromu (depo havuz hastalığı), benign Akdeniz makrotrombositopeni, Paris-Trousseau benzeri trombositopeni ve henüz tam olarak tanımlanmamış Montreal trombosit sendromu gibi hastalıklarda ise hafiften orta dereceye kadar trombositopeni görülebilir. Wiskott-Aldrich sendromunda mikrotrombositler görülür, WAS geninde mutasyonla oluşur ve X’e bağımlıdır. Bu sendromda trombositopeni, T hücre disfonksiyonuna bağlı tekrarlayan bakteriyel ve viral enfeksiyonlar, kronik egzema ve otoimmün diğer hastalıklara yatkınlık görülür. WAS geninde bozukluk olan hastalarda daha hafif olarak seyreden, küçük trombositler ve zamanla gelişen immünite bozukluğuyla giden X’e bağımlı trombositopeni görülebilir. 

Kalıtımsal trombositopenisi olan hastalarda bazı belirli hastalıklarda trombositlerin normal boyutlarda olduğu trombositopeni görülebilir, bu hastalıklar: konjenital amegakaryositik trombositopeni (CAMT), radius yokluğu ile trombositopeni (TAR), ailesel trombosit bozukluğu ve akut miyelojenik lösemiye yatkınlık (AML), radioulnar sinositozun olduğu amegakaryositik trombositopeni (ATRUS) ve otozomal dominan trombositopenidir. CAMT, neonatal trombositopeninin nadir bir nedenidir ve TPO c-mpl reseptöründe bozuklukla giden otozomal resesif kalıtılan kemik iliği yetmezlik hastalığıdır. Yenidoğanda görülen alloimmün ve otoimmün bağımlı diğer daha sık görülen trombositopeni nedenleri ile başlangıçta karışsa da yenidoğan döneminde görülen kanama ile tanısı konulur. Ayrıca, diğer durumlardan farklı olarak zamanla trombositopeni düzelmez. Klasik bir fiziksel bulgusu olmaz. Tanısı, TPO yüksekliği ile birlikte kemik iliğinde eritroid ve miyeloid seri normal iken  megakaryositik öncül hücrelerinin ciddi eksikliği ile konulur. Önerilen tedaviler destek tedavisi ve gerekli görülürse trombosit transfüzyonudur. Küratif olarak da kök hücre nakli düşünülmelidir. Gen tedavisi araştırılmaktadır.  

ATRUS tanılı çocuklar CAMT ile benzer şekilde doğumda ciddi trombositopeni ile bulgu verir, ancak ek olarak iskelet anomalileri ve sensorinöral işitme kaybı bulunur. İskelet anomalileri radius ve ulnanın el bileğinde füzyonudur, genellikle minör klinodaktili eşlik eder. Bu hastalık aplastik anemi veya lösemiye ilerleyebilir. TAR sendromu da TPO’ya yetersiz cevaba ikincil geliştiği düşünülen değişken trombositopeni ve normal eritroid ve miyeloid seri görülen bir diğer sendromdur. Çoğu olgu doğumda veya intrauterin hayatta önkolda kısalık ve el bileğinde fleksiyon görülerek saptanan radiusun bilateral yokluğu ile tanı alır. Başparmaklar vardır ve bu bulgu TAR sendromu ile Fankoni anemisi ile ilişkili iskelet anomalisini ayırt eder. Hastalarda ek olarak trombosit fonksiyon bozukluğu da görülebilir ve ciddi kanama riski vardır. Tipik olarak trombositopeni çocukluk çağında düzelir. Hastalığın ek klinik bulguları diğer iskelet bozuklukları, renal ve kardiyak anomaliler, yüzde kapiller hemanjiyomlar ve inek sütü alerjisidir. Fankoni anemisi, iskelet anomalileri ve ilerleyen dönemde diğer serilerin de etkilendiği hipoprodüktif trombositopeni ile karakterize, kromozomal instabilite nedenli gelişen kalıtsal bozukluktur. Bu hastalarda lösemi gelişme riski yüksektir ve uygun verici varsa erken kök hücre naklinden fayda görebilirler.